“シティーハンター”は、冴羽獠と槇村香、二人組のプロのスイーパー。ボディーガードから殺しまでどんな依頼でも、一度引き受けたからにはパーフェクトにこなす。依頼方法は、新宿駅東口の伝言板に自分の連絡先と「ＸＹＺ」と書くこと。これは後が無いという意味なのだ。今日もシティーハンターは、ライバルの海坊主や刑事の野上冴子などとともに、法では裁けない悪に立ち向かい、新宿の街で大活躍するのだった。
　プロフェッサーと呼ばれる謎のテロリストが日本警察に勝負を挑むために入国してきた。しかし、独特の美学に基づいて行動する彼に、警察は振り回されていた。その頃、獠と香のもとに一件の依頼が飛び込んできた。依頼人は新宿歌劇団の真風笑美、13年前に行方不明になった兄を探して欲しいというものだった。しかし皮肉にも、プロフェッサーこそが、彼女の兄だったのだ。
　プロフェッサーは、実の妹でさえ「邪魔な過去」として抹殺しようとしていた。ここに、獠対プロフェッサーの新宿の街を賭けたとんでもないゲームが始まったのだった。